Uecker, der auf der Halbinsel Wustrow aufwuchs, studierte von 1949 bis 1953 Malerei in Wismar und an der Kunstakademie in Berlin-Weißensee. Anlässlich der Weltjugendfestspiele 1951 in Ost-Berlin nutzte er zum ersten Mal die Gelegenheit für Besuche Westberlins und kam in Kontakt mit abstrakter Kunst.1953, nach dem Aufstand des 17. Juni, verließ er die DDR und siedelte nach Westberlin über. Weil er bei seinem Idol Otto Pankok studieren wollte, ging er 1955 nach Westdeutschland. Dies ging über das Notaufnahmelager für männliche jugendliche DDR-Flüchtlinge in Sandbostel, in dem er als vermeintlich von der DDR Eingeschleuster nach eigenen Angaben wochenlang verhört wurde. Er setzte dann von 1955 bis 1957 sein Studium an der Kunstakademie Düsseldorf bei Otto Pankok fort. 1956/1957 entstanden erstmals die für ihn typischen Nagelbilder: dreidimensionale, weiß bemalte Reliefs aus Nägeln, die durch die Ausrichtung der Nägel und die Wechselwirkung von Licht und Schatten ihre eigene Dynamik erhalten. Ab 1962 versah Uecker Alltagsgegenstände wie Möbel mit Nagelreliefs.

1961 wurde Uecker Mitglied in der von Heinz Mack und Otto Piene gegründeten Künstlergruppe ZERO, woraufhin er sich auch der kinetischen Lichtkunst zuwandte. Gemeinsam mit Gerhard Richter inszenierte er die Demonstration „Museen können bewohnbare Orte sein“. Die Aufführung des Terrororchesters in der Kunsthalle Baden-Baden, einer lärmenden Installation aus 20 Maschinen, Staubsaugern, einer Wäschetrommel sowie Hammer und Sichel, erregte bundesweit Aufsehen.

Zusammen mit Thomas Lenk, Heinz Mack und Georg Karl Pfahler war Uecker 1970 deutscher Vertreter auf der Biennale von Venedig. Von 1971 bis 1974 erfolgten Arbeitsaufenthalte in Südamerika, Afrika und Asien sowie von 1984 bis 1985 Aufenthalte in Japan, Sibirien, China, Island und der Mongolei. Seit den 1980er Jahren nimmt er in seinen Werken zu politischen Fragen Stellung: so reagierte er auf die Katastrophe von Tschernobyl mit dem Zyklus „Aschebilder“. Weitere politische Bezüge finden sich bei seinen Werken über den Irak, zu Umweltproblemen und anderem.

Von 1974 bis 1995 unterrichtete Uecker als Professor an der Kunstakademie in Düsseldorf. Zu seinen Meisterschülern zählten Halina Jaworski, Klaus Schmitt und Matthias Hintz. 1999 gestaltete er den Andachtsraum im neuen Reichstagsgebäude in Berlin. 2004 konzipierte er das Freilichtbühnenbild für eine Aufführung des Wilhelm Tell von Schiller am – angeblich – historischen Ort auf der Rütliwiese.

Im Dezember 2008 war Uecker Mitbegründer der Stiftung Zero foundation. Weitere Gründer waren die ZERO-Künstler Heinz Mack und Otto Piene sowie die Stiftung museum kunst palast. Die Stiftung hat ihren Sitz im Düsseldorfer Medienhafen; sie hat sich zum Ziel gesetzt, die ZERO Bewegung zu erhalten, zu präsentieren, zu erforschen und zu fördern,

Uecker lebt und arbeitet in Düsseldorf-Oberkassel und St. Gallen. Er besitzt ein Haus auf Wustrow. Ein Atelier befindet sich zudem in der Berliner Gartenstadt Atlantic des Architekten Rudolf Fränkel.

Uecker ist der Bruder der Künstlerin Rotraut und Schwager des verstorbenen Künstlers Yves Klein. Mit seiner Frau Christine hat Uecker einen Sohn, Jacob (* 1986), der für das Auktionshaus Christie’s tätig ist.

Ueckers Hauptwerke, wie seine genagelten Reliefs, werden am Kunstmarkt auf eine halbe Million Euro oder mehr taxiert, so z. B. „Spirale I“, 1968, bei Sotheby’s (New York) $ 600.000,- bis $ 800.000,-[9] oder „Feld/Field“, 2012–13, bei Dorotheum (Wien) auf € 400.000,- bis € 600.000,-.[10] Anfang der 1970er Jahre wurden solche Bilder noch mit umgerechnet etwa € 10.000,- gehandelt. Die städtische Kunstsammlung Bonn konnte ein solches Nagelbild sogar noch zum Freundschaftspreis von DM 4.000,- erwerben, wie Gottfried Sello berichtet.